ICU医生带你看：为什么疫苗研发这么难？
疫情进展到现在，虽然有所缓解，但我们仍不能掉以轻心。相信从不少新闻中，你一定已经看到了正在研制疫苗的消息。想必你也会有这样的疑问：疫苗需要多长时间才能研制出来？效果会好吗？我们请到了北京大学第三医院重症医学科副主任医师、「得到」课程《医学通识50讲》主理人薄世宁老师，和你详细说说疫苗起效的原理是什么，我们什么时候可以等到新冠肺炎的疫苗。而且，最重要的，他还会告诉你如何利用疫苗的原理让自己更健康。欢迎你查看下面的文章。
对抗传染病，最好的方法是疫苗
根据目前数据，新冠病毒肺炎病死率在3.67％左右(1)，绝大多数病人可以治愈，但是危重病例死亡率还是很高(2)。导致病人病情加重甚至死亡有很多原因，包括高龄、合并基础病、炎症因子风暴、还有一个重要原因是缺乏特效药。其实，不仅新冠病毒感染没有特效药，历史上的天花、狂犬病、脊髓灰质炎、麻疹、乙肝、艾滋病、埃博拉、禽流感，这些病哪一种有特效药呢？能做到抑制病毒复制就很不错了。即便是有了“特效”抗菌药的鼠疫、霍乱、肺结核这些细菌性传染病，每年还会有无数人因此丧生。对抗传染病最好的办法是疫苗，预防永远大于治疗。说起疫苗咱们必然会提到人类历史上第一支疫苗：牛痘，用接种牛痘去预防天花。关于天花，你肯定了解很多：天花是一种自人类文明初启便导致数亿人死亡、失明、毁容的烈性瘟疫，致死率30%，恶性或出血型天花死亡率高达90％以上。(3,4) 1796年，英国医生从得了牛痘的人的脓疱中，抽出脓液做成疫苗，注射给其他人，牛痘病毒和天花病毒具有相似的抗原性，人体针对牛痘病毒产生的免疫力同时也预防了天花，这个方法逐步推广到全世界。有了牛痘疫苗184年后的1980年，世界卫生组织宣告人类彻底消灭天花。这是第一个也是唯一一个被人类主动消除的传染病。其实放到今天，对天花依然没有特效药，消灭天花靠的是疫苗。咱们复习天花的知识，是为了借这个最古老的瘟疫，说说疫苗的原理。疫苗的底层原理
人体本身是个“开放”系统，无时无刻不在受到其他微生物的攻击。所以人体生存自始至终都要解决一个关键问题：这就是在开放环境下，如何保障身体不被病原体攻陷。解决方案就是免疫系统。针对致病病原体免疫系统的工作原理有三条：1. 我认清你。辨别是“敌人”还是自己，也就是找到病原微生物区别于自身的关键点。2. 我攻击你。免疫系统启动（体液免疫，细胞免疫）战争状态。3. 我记得你。针对某些病原体免疫系统具有一定时间的记忆功能，以应对再次入侵。而且随着病原体的不断攻击，免疫系统不断地重复这三个过程，不断应答、反复强化，针对这种病原体的抵抗力也会逐步增强。免疫系统是人体针对病原体伤害的反脆弱装置。我解释一下什么是反脆弱：玻璃杯摔在地上会粉碎，这是脆弱；但是，把一个网球用力抛向地面，它会反弹得更高，这就是反脆弱。反脆弱的本质就是个体在受到伤害时，具有让获益大于遭受损失的能力。(5)患了牛痘的人会出现低热，乏力，局部出现脓疱这些轻微的伤害，但这个过程中人体反而充分将伤害利用起来，反脆弱，触发出强大的免疫力，最终获得了巨大的对抗毒力更强的天花病毒的能力。所以疫苗触发了人体的反脆弱机制，这是疫苗的底层原理。疫苗就是主动地引入小的伤害，去触发免疫系统的反脆弱，用“生小病”来预防“大病”，进而获取更大利益。(6)这是多么巧妙的设计！历史发展到今天，从1796年第一支粗糙的牛痘疫苗，再到今天汇聚了全人类科技精华的所有疫苗，从最开始要不得不患上“牛痘”，到今天疫苗给人带来的损害越来越小，有的人会低热、乏力，有的人甚至完全感受不到。无论是灭活疫苗，减毒疫苗，还是利用基因工程制作的疫苗，还是即将上市的HPV治疗性疫苗，所有这些疫苗的底层原理，依然和224年前一模一样，这就是用抗原触发人的免疫系统产生特异性抗体，预防未来病原体的再次入侵。这个原理从疫苗出现之初，到今天，到未来，永远不会变。防疫人员正在给一名非洲儿童接种牛痘（图片来源：pixnio）
疫苗研发为什么这么难
那么咱们什么时候可以等到新冠病毒疫苗呢？截止到2月29日，世界卫生组织公布已经在研的新冠病毒疫苗20多种，包括了灭活疫苗、基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗。我分别说一下原理：1. 灭活疫苗：就是用技术灭活新冠病毒，让病毒没有毒力，只具有抗原性，这样的“死”病毒进入人体，既能激发人体免疫产生抗体，同时又不会攻击人的细胞。2. 基因工程疫苗：就是把编码抗原的那段基因片段人工嫁接到细菌、酵母菌或其他哺乳动物细胞中，让这些细胞“代孕”，加工出抗原，然后经纯化后而制得的疫苗。如果把这段能够编码合成抗原的基因片段插入到腺病毒或者毒力减弱的流感病毒的基因组中，做成疫苗，就是病毒载体疫苗。新冠肺炎疫苗研发难在哪儿
回到这次新冠病毒疫苗的研发。针对第一个困境，病毒变异问题，目前通过对不同地点分离出来的104株新型冠状病毒株，进行全基因组测序，现已证实同源性达到99%以上，这说明病毒尚未发生明显变异。针对第二个困境，截止到3月2日，已经有治愈出院病例47204例(1)，这些病例的治愈说明我们人体具有针对新冠病毒强大的反脆弱力。而且目前也有动物实验中产生了抗体，只要疫苗能够正确的激发人体产生有效抗体，就有可能是一种成功的疫苗。这是两个好消息。但是咱们必须知道，第三个问题就很难克服了。流程和时间上不可能一蹴而就，如果严格按照疫苗苛刻的流程走下来，真成功了可能今年出生的孩子都该读大学了，而且还未必能成功。但是为了应对来势汹汹的病毒，监管部门也会启动紧急机制，简化和加快临床试验进程，但是再快，没有几个月恐怕也难以彻底完成。到了那时候，疫情也该结束了。所以，我个人认为短期内尤其是这次肺炎期间，对于多数人而言，大概率等不来疫苗。那么咱们研发疫苗，是不是就失去了现实意义呢？错！其实咱们更希望的是疫情早点结束，我们永远用不到这些疫苗。但是也不排除这次病毒性肺炎可能会成为周期性流行病，也就是说，以后它可能还来，那个时候疫苗就是咱们最强悍的武器。
电子显微镜下的新型冠状病毒 (图片来源：flickr 美国国立卫生研究院 ，NIH）
如何保护我们的健康
其实，通过对疫苗反脆弱机理的理解，也给了咱们很多维护健康的启示。巧妙利用人体的反脆弱机制，就一定会给健康带来巨大的收益。怎么做呢？我给你两点建议。首先，不过度干扰反脆弱。“大自然的本性就厌恶任何生物独占世界的现象，所以地球上绝对不会有单独存在的生物。” (9)与人共生的大量常驻细菌，甚至常见的病毒，和人体不断地相互博弈，彼此妥协彼此成就，无时无刻的激发着免疫系统的反脆弱机制，这是进化给我们的能力。你要知道孩子患感冒可未必一定是坏事，十年八年不生病也未必是好事。就拿肠道菌群来说，肠道内具有总数大约100万亿个细菌，免疫系统和细菌在肠道内不停地打打杀杀的过程就像在不停地给我们“打疫苗”，锻炼和培养我们的免疫力，激发人体反脆弱机制。不要过度干预这个机制。“卫生假说”则认为，孩子在成长过程中多和大自然接触，多和宠物接触，接触的环境不要过度干净，从小和微生物接触得多，就可以培养出多样性和稳定性更好的肠道菌群，长大以后免疫力会更强，更不容易过敏。另外产妇能安全顺产就不要剖宫产。研究认为经过女性产道生产的婴儿可以迅速建立起第一道多样性更好的肠道菌群。(10)再比如，女性阴道内同样也常驻有大量的菌群，这些细菌构成了对人体有益的免疫屏障，所以没事别动不动就用含有抗生素的洗液去冲洗，这样反而容易引起真菌或者其他有害微生物的感染。所有这些都是不过度干扰反脆弱的例子。当然，不滥用抗生素，不代表完全不用，要在医生的指导下科学应用抗生素。其次，利用反脆弱。除了不干扰，我们还可以充分利用反脆弱。科学接种疫苗，今天让咱们再次领悟到，一种病如果有疫苗是多么幸福的事儿。除了预防，这个原理也被用于疾病的治疗上。比如在不久的未来即将上市的HPV治疗性疫苗。再比如癌症的治疗，很多学者认为，在未来如果有一种方法可以治愈癌症，那么它一定发生在免疫治疗领域。这些治疗方法的本质就是利用和激发了人体的反脆弱。治疗癌症传统的手术、化疗、放疗，这些方法都是外部干预，也就是借助于外力，帮着咱们杀敌。但是免疫疗法彻底换了一个思路，它利用和激发人体的反脆弱能力，恢复或者增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力，配合传统的手术、化疗、放疗来共同治疗癌症。在某些类型的癌症治疗上，已经显示了很好的效果。将反脆弱原理用到极致的是“个性化疫苗”的研发，也就是根据每一位不同患者不同的基因突变，通过生物学信息预测，找到找出突变里可能的“新抗原”，做成疫苗，注射到患者体内，刺激他们体内特异的针对新抗原的免疫反应。这样就可以对抗癌细胞、预防复发了。当然了这种研究还只是早期科学试验，还不是十分完美。但是毕竟给我们带来了希望。（11）这也是利用和激发人体反脆弱的例子。抱着信心，迎接未来
其实，一个伟大的民族同样具有强大的反脆弱能力。
自1840年起，几乎世界上所有帝国主义国家都侵略过我们，中华民族曾经满目疮痍、遍体鳞伤。我们倒下了吗？没有！今天我们已经跃居为世界第二大经济体。2008年汶川地震，共造成了69227人死亡，374643人受伤，17923人失踪。（12）我记得哀悼日那天，我开车走在长安街上，防空警报长鸣，所有的车停下来鸣笛，为遇难同胞哀悼，我泪流满面泣不成声。我们倒下了吗？没有！如果你有机会，请你今天一定去重建的地方看看，建设的比欧洲的小镇还要美。2020年，我们正在经历着一场洗礼，同时也在激发着反脆弱。最后，我只想送给你一句话，这就是尼采说过的：凡杀不死我的，必使我更强大。如果这篇文章解答了你对于疫苗的困惑，欢迎你把它转发到朋友圈，或者分享给你的亲朋好友。
最后欢迎你在留言区说一说：你是怎么看待疫苗的？
参考文献
1. 国家卫生健康委疫情实时数据：http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqtb/202003/c588ee20113b4136b27f2a07faa7075b.shtml
2. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. LANCET February 24, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5
3. Smallpox Disease and Its Clinical Management (PDF). From the training course titled "Smallpox: Disease, Prevention, and Intervention"(www.bt.cdc.gov/agent/smallpox/training/overview). [2016-06-19].
4. USAMRIID. USAMRIID's Medical Management of Biological Casualties Handbook (PDF) 7th. U.S. Government Printing Office. 2011. ISBN 9780160900150.
5.《反脆弱》是2014年01月中信出版社出版的中译图书，作者是纳西姆·尼古拉斯·塔勒布。
6. 得到App《薄世宁医学通识50讲》；中信出版集团《薄世宁医学通识讲义》
7.《看这篇就够了：新冠疫苗争霸赛，谁领先？》作者：陶黎纳，公众号：疫苗与科学，2月13日。
8. Did Science Miss Its Best Shot at an AIDS Vaccine?https://www.wired.com/story/search-for-aids-vaccine/
9.《真核细胞的起源——共生起源假说》美国学者马古利斯，1970年。
10. 《分娩方式对新生儿出生后 3 天内肠道菌群的影响》，武书丽，朱华， [J]. 儿科药学杂志，2017(12): 4–6。
11. 《抗癌个性化疫苗重大突破！到底是什么黑科技？》作者：李治中，公众号：菠萝因子 ，2017-07-07。
12. 《汶川地震两周年》中华人民共和国国务院新闻办公室。（引用日期2019-07-15）
薄世宁老师已入驻得到App“十万个怎么办”专家委员会，为你解答健康难题。针对“提高免疫力”的问题，我们精心制作了一系列解决方案给你，覆盖全家老小的各种需求。
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